Células CAR-T e cancro do pulmão: será que esta imunoterapia poderá vir a ser um tratamento no futuro?
A terapia com células CAR-T transformou o tratamento de alguns tipos de cancro do sangue, proporcionando respostas duradouras a pessoas que, anteriormente, tinham poucas opções terapêuticas. Naturalmente, muitas pessoas afetadas pelo cancro do pulmão fazem a mesma pergunta:
Será que as células CAR-T também poderão vir a ser um tratamento para o cancro do pulmão?
A resposta curta é: ainda não.
Embora a terapia CAR-T não seja, atualmente, um tratamento padrão para o cancro do pulmão, investigadores de todo o mundo estão a trabalhar para superar os desafios que têm limitado o seu sucesso em tumores sólidos. Uma nova investigação publicada na revista *Nature Cancer* marca mais um passo em frente, mostrando como os cientistas estão a identificar melhores alvos para a terapia CAR-T e a levar tratamentos promissores do laboratório para a fase inicial de ensaios clínicos.
Este artigo explica o que são as células CAR-T, por que razão o cancro do pulmão representa um desafio tão difícil e o que as últimas investigações poderão significar para o futuro.
Pontos-chave
A terapia CAR-T tem-se revelado muito eficaz no tratamento de vários tipos de cancro do sangue, mas ainda não é um tratamento de rotina para o cancro do pulmão.
O cancro do pulmão é mais complexo, uma vez que os tumores são muito variados e é difícil encontrar um alvo seguro.
Os investigadores estão a desenvolver novas formas de identificar proteínas que possam ser alvo, em segurança, das células CAR T.
Um novo estudo publicado na revista *Nature Cancer* apresenta evidências de que esta abordagem poderá contribuir para o avanço da terapia CAR-T no tratamento de tumores sólidos, embora não tenha incluído doentes com cancro do pulmão.
Os ensaios clínicos continuam a investigar se a terapia CAR-T poderá, eventualmente, passar a fazer parte do tratamento do cancro do pulmão.
O que são as células CAR-T?
O seu sistema imunitário já contém glóbulos brancos especializados chamados células T. A sua função é reconhecer e destruir células infetadas ou anormais, incluindo células cancerosas.
A terapia com células T CAR consiste em recolher algumas dessas células T do sangue de uma pessoa e modificá-las geneticamente num laboratório. Às células modificadas é-lhes atribuído um novo recetor, denominado recetor de antígeno quimérico (CAR), que funciona como um sistema de GPS altamente específico, ajudando-as a reconhecer uma proteína específica presente nas células cancerosas. Assim que as células modificadas são reintroduzidas no organismo, podem localizar e atacar as células que transportam esse alvo.
Esta abordagem transformou o tratamento de vários tipos de cancro do sangue, incluindo algumas formas de leucemia e linfoma. Em algumas pessoas, produziu respostas duradouras quando outros tratamentos deixaram de surtir efeito.
Então, por que é que o mesmo não aconteceu no caso do cancro do pulmão?
Por que razão é o cancro do pulmão tão mais difícil de tratar com células CAR-T?
Os cancros do sangue e os tumores sólidos são muito diferentes.
Em muitos tipos de cancro do sangue, quase todas as células cancerosas apresentam a mesma proteína identificadora. Isto proporciona às células CAR-T um alvo claro.
O cancro do pulmão é muito mais complexo.
Os investigadores têm de superar vários desafios importantes antes de a terapia CAR-T poder tornar-se um tratamento de rotina.
Encontrar o alvo certo
Talvez o maior desafio seja identificar uma proteína que esteja presente nas células cancerosas, mas não no tecido saudável.
Se as células CAR-T atacarem uma proteína que também esteja presente em órgãos normais, podem danificar tanto as células saudáveis como as células cancerosas.
Esta é uma das principais razões pelas quais o desenvolvimento da terapia CAR-T para tumores sólidos, como o cancro do pulmão, tem sido mais lento.
Cada tumor é diferente
Não há dois cancros do pulmão exatamente iguais.
Mesmo dentro do mesmo tumor, diferentes grupos de células cancerosas podem apresentar alterações genéticas diferentes e produzir proteínas diferentes. Se as células CAR-T reconhecerem apenas um alvo, algumas células cancerosas poderão escapar ao tratamento.
O microambiente tumoral
Os tumores pulmonares não se limitam a crescer.
Criam um ambiente circundante que enfraquece o sistema imunitário. As células cancerígenas podem recrutar outras células que reduzem a atividade imunitária, produzem sinais que desativam as células T e dificultam o acesso das células imunitárias ao tumor.
Os investigadores costumam descrever isto como um microambiente tumoral imunossupressor.
Mesmo as células CAR-T altamente eficazes podem ter dificuldade em agir se ficarem esgotadas ou inativas pouco depois de chegarem ao tumor.
O cancro evolui ao longo do tempo
O cancro não é estático.
À medida que o tratamento prossegue, os tumores evoluem. Algumas células desaparecem, enquanto outras desenvolvem novas alterações genéticas que lhes permitem sobreviver.
Isto significa que um alvo que parece ideal no início do tratamento pode tornar-se menos útil mais tarde, caso as células cancerosas deixem de o produzir.
Para que a terapia CAR-T funcione bem, os investigadores precisam de alvos que se mantenham estáveis ao longo do tempo.
Então, o que é que mudou?
É aqui que o novo estudo publicado na revista *Nature Cancer* se torna interessante.
Em vez de se questionarem se uma proteína já existente poderia ser alvo de intervenção, os investigadores começaram por colocar uma questão diferente:
Será que conseguimos identificar proteínas que são ativadas pelo próprio cancro e que permanecem presentes ao longo de toda a doença?
A equipa estudou um tipo de cancro raro causado por uma fusão genética específica e identificou uma proteína chamada GPNMB, que apresentava uma expressão elevada e consistente em todas as amostras tumorais. Em seguida, desenvolveu uma terapia CAR-T dirigida contra este alvo, testou-a exaustivamente em modelos laboratoriais e avançou para um primeiro estudo clínico em seres humanos.
Um artigo independente da secção «News & Views», publicado em paralelo, descreve isto como um passo importante, uma vez que a identificação de alvos adequados continua a ser um dos maiores obstáculos ao desenvolvimento de terapias CAR-T para tumores sólidos. Curiosamente, o artigo destaca também um estudo distinto sobre o glioblastoma que, de forma independente, identificou a GPNMB como um alvo promissor para a terapia CAR-T, reforçando a convicção de que esta proteína merece uma investigação mais aprofundada.
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