O que poderá significar uma nova descoberta sobre o ferro para a imunoterapia do cancro do pulmão?
Imagem: Instituto Nacional do Cancro
Uma nova investigação publicada na revista *Nature Cancer* identificou a acumulação de ferro como um fator desencadeante da destruição das células imunitárias CAR-T. Analisamos o que esta descoberta inesperada poderá significar para o futuro do tratamento do cancro do pulmão.
A imunoterapia transformou o tratamento do cancro do pulmão na última década. Para alguns doentes, proporciona respostas que duram anos. Mas, para muitos outros, o tratamento acaba por deixar de funcionar e as razões nem sempre são claras.
Uma nova investigação publicada esta semana na revista *Nature Cancer* aponta para um fator surpreendente e, em grande parte, ignorado: o ferro.
A descoberta
O estudo, liderado por investigadores da Universidade de Zhejiang, na China, centrou-se na terapia com células CAR-T — uma forma de imunoterapia em que as próprias células T do doente são geneticamente modificadas para localizar e destruir as células cancerosas. A terapia CAR-T tem produzido resultados notáveis no tratamento de cancros do sangue, mas as respostas muitas vezes não são duradouras.
Ao analisar amostras de sangue de doentes com mieloma múltiplo e leucemia linfoblástica aguda em vários momentos após a infusão de CAR-T, os investigadores identificaram um padrão consistente. Após um período inicial de expansão rápida, as células CAR-T entraram naquilo que os investigadores descrevem como uma «fase de diminuição» — um período de declínio acentuado. Durante esta fase, as células apresentaram sinais claros de um tipo específico de morte celular denominado ferroptose.
A ferroptose (do latim ferrum, que significa ferro) é uma forma de morte celular provocada por danos oxidativos dependentes do ferro. Quando o ferro se acumula no interior de uma célula, desencadeia uma reação em cadeia que oxida as gorduras da membrana celular, acabando por destruí-la a partir do interior. Os investigadores descobriram que os níveis elevados de ferro na corrente sanguínea após a infusão de CAR-T estavam diretamente ligados a este processo e que as pessoas com níveis mais elevados de ferro antes do tratamento apresentavam resultados mais desfavoráveis.
A descoberta do ACSL4
A descoberta mais significativa do ponto de vista terapêutico centra-se num gene denominado ACSL4. Este gene produz uma enzima que incorpora certas gorduras nas membranas celulares — gorduras que são altamente suscetíveis a danos oxidativos induzidos pelo ferro. Quanto maior for a atividade do ACSL4, mais vulnerável a célula se torna à ferroptose.
O ferro não se limita a aumentar modestamente a atividade da ACSL4. Ativa a enzima através de um processo denominado fosforilação, ativando, essencialmente, o programa de ferroptose. Quando os investigadores utilizaram a tecnologia de edição genética CRISPR para eliminar a ACSL4 das células CAR-T, estas tornaram-se altamente resistentes à morte induzida pelo ferro, mantiveram a sua função de destruição do cancro durante mais tempo, apresentaram menos exaustão e proporcionaram uma eliminação mais duradoura do tumor em modelos animais — sem desencadear efeitos secundários inflamatórios perigosos.
É importante referir que os investigadores também testaram esta abordagem num modelo de tumor sólido, e não apenas no cancro do sangue. As células CAR-T com inativação do gene ACSL4 demonstraram um desempenho significativamente melhor contra tumores sólidos, com taxas de remissão completa que quase triplicaram em comparação com as células CAR-T convencionais. É esta descoberta que torna a investigação relevante para além dos cancros específicos estudados.
O que isto poderá significar para o cancro do pulmão
Os dados clínicos deste estudo referem-se a cancros do sangue, pelo que seria incorreto sugerir que a investigação demonstra diretamente um efeito no cancro do pulmão. No entanto, o mecanismo biológico que revela é relevante para todos os tipos de cancro e merece especial atenção no contexto da imunoterapia do cancro do pulmão.
Sabe-se que o microambiente tumoral no cancro do pulmão é rico em ferro. As células T CD8+, das quais dependem as terapias com inibidores de pontos de controlo, como o pembrolizumab, enfrentam a mesma vulnerabilidade fundamental à ferroptose identificada nesta investigação. O estudo demonstra claramente que as células T CD8+ esgotadas são, especificamente, as mais suscetíveis à morte induzida pelo ferro e que o esgotamento das células T no microambiente tumoral do cancro do pulmão constitui um dos principais desafios para melhorar os resultados da imunoterapia.
Nada disto constitui prova de que o ferro esteja a comprometer a imunoterapia do cancro do pulmão. Mas levanta uma questão verdadeiramente importante: se a acumulação de ferro pode destruir células imunitárias modificadas em cancros do sangue e se o mesmo mecanismo atua em tumores sólidos, tal como esta investigação sugere, que papel poderá a biologia do ferro estar a desempenhar no microambiente tumoral do cancro do pulmão?
O que poderá mudar na prática
Os investigadores identificaram duas abordagens práticas que melhoraram os resultados nos seus modelos. A primeira consistiu no tratamento das células CAR-T com um fármaco bloqueador da ferroptose, denominado ferrostatina-1, durante o processo de fabrico, antes da infusão. A segunda, e mais duradoura, consistiu na deleção genética do gene ACSL4 nas próprias células CAR-T.
Há também uma descoberta intrigante no que diz respeito aos níveis basais de ferro. Os doentes com concentrações séricas mais elevadas de ferritina e ferro antes do tratamento apresentaram uma tendência para resultados menos favoráveis. Os investigadores salientam que esta conclusão precisa de ser comprovada em coortes mais amplas e que o ferro sérico é influenciado por muitos fatores, incluindo a quimioterapia e a inflamação. No entanto, isto levanta a possibilidade de que a monitorização dos níveis de ferro possa, um dia, passar a fazer parte da preparação para o tratamento.
Perspetivas para o futuro
Esta investigação não altera de imediato o tratamento do cancro do pulmão. A terapia CAR-T ainda não é um tratamento padrão no cancro do pulmão, e os resultados clínicos aqui apresentados são específicos dos cancros do sangue. No entanto, o mecanismo biológico que revela — a acumulação de ferro que provoca a morte das células imunitárias através da ferroptose — é relevante para todos os tipos de cancro, e os dados relativos aos tumores sólidos sugerem que merece uma atenção séria por parte dos investigadores que trabalham nesta área.
Para quem está a desenvolver a próxima geração de imunoterapias para o cancro do pulmão, este estudo acrescenta um novo alvo ao panorama. A modificação de células imunitárias capazes de resistir à ferroptose, ou a identificação de doentes cuja biologia do ferro os torne particularmente vulneráveis ao insucesso do tratamento, poderá melhorar significativamente os resultados.
A descoberta de que algo tão fundamental como o metabolismo do ferro pode determinar se uma célula imunitária vive ou morre e, por conseguinte, se um tratamento é eficaz, é um lembrete da enorme complexidade que ainda se esconde por detrás da biologia do cancro.
Leia mais
Os seguintes artigos de acesso aberto fornecem mais contexto sobre os fundamentos científicos desta investigação:
Nota: atualmente disponível como manuscrito não revisto, antes da publicação final.
As células T CD8+ regulam a ferroptose tumoral durante a imunoterapia contra o cancro - Nature, 2019